La devozione alla Madonna della Guardia ha inizio alla fine del XV secolo a seguito della presunta apparizione a Benedetto Pareto (1490), e rimane per lungo tempo una devozione propria dei fedeli della Val Polcevera, estendendosi poco a poco a tutto il ponente genovese (da Sestri, dove esiste il santuario della Madonna del monte Gazzo, a Pegli).

L'evento miracoloso ebbe come protagonista un contadino della zona. La cima del monte Figogna era una Comunaglia, cioè un terreno lasciato liberamente ai contadini delle comunità che potevano recarvisi a fare il fieno, tagliare legna, ecc.

Nel 1490 Benedetto Pareto era intento al lavoro quando, verso le 10 del mattino, ebbe la visione di una Signora maestosa, dal viso bellissimo, i modi dolcissimi, l'aspetto splendido. Ella gli disse di essere la Regina del Cielo, la Madre di Gesù. Gli indicò allora il punto del monte sul quale voleva fosse costruita una cappella a Lei dedicata. Poiché Pareto era povero, Ella gli promise l'aiuto necessario. Pareto raccontò il fatto alla moglie che, in un primo momento lo derise, credendolo impazzito. Così il contadino finse di dimenticare l'apparizione. Ma il giorno dopo, salito su un fico per mangiarne i frutti, il ramo si ruppe e la caduta lo lasciò in fin di vita. Aveva appena ricevuto i Sacramenti quando ebbe una seconda apparizione della Madonna, che gli rinnovò la richiesta di costruire la cappella e lo fece guarire di colpo. Il miracolo della guarigione convinse i presenti a credere nel miracolo, e Benedetto poté richiamare persone volenterose per costruire una piccola cappella che divenne un centro di culto per tutta la Val Polcevera, sino alla zona di Genova. Un documento del 1507, del parroco di San Bartolomeo di Livellato, Giacomo Grandi, cita questa prima cappella associata alla sua parrocchia.

L'esigenza cultuale condusse ad un primo ingrandimento. Una Memoria del 1530 parla in proposito della Chiesa grandissima edificata nel 1528-1530, che corrisponde alla chiesa poi demolita per l'attuale "Ospizio" al principio del 1900. La costruzione, sempre da questa fonte, viene attribuita alle offerte del nobile locale Bartolomeo Ghersi, che aveva guadagnato al lotto molto denaro, con il quale fece costruire una nuova chiesa in un pianolo poco distante dal luogo della prima apparizione.

In questo periodo la chiesa inizia ad essere arricchita di marmi, bassorilievi e statue, di cui alcuni tuttora presenti, come l'altare maggiore della vecchia chiesa che si trova nell'attuale sacrestia.

Per la chiesa ampliata nel 1530 era stata necessaria l'istituzione di una Masseria. L'istituzione degli amministratori però non aveva escluso dalle loro funzioni i Pareto, soprattutto Pasquale, figlio di Benedetto, che continuarono a dirigere direttamente l'attività del santuario e che più volte vennero eletti massari.

Eventi di culto

La liturgia nel santuario spettava al parroco di Livellato sino al 1530; con la nuova chiesa inizialmente per alcuni periodi si nominò un cappellano fisso, dipendente ancora dal parroco. Era però chiusa nei periodi freddi invernali. Il primo cappellano fu un certo Francesco, citato dai documenti della masseria verso la metà del XVI secolo.

Tra le devozioni qui celebrate acquistò spazio il culto del Rosario, in nome del quale nel 1598 venne istituita la Compagnia dell'Altare del Rosario in testa alla navata di sinistra.

Il culto di N.S. della Guardia venne apprezzato dal visitatore apostolico mons. Bossio che nel 1582 visitò tutte le chiese dell'archidiocesi genovese.

Indulgenze e privilegi vennero riferiti al santuario dall'arcivescovo De Franchi (1727), dal papa Clemente XIV (1773), dal papa Pio VI (1797). Il santuario era meta di pellegrinaggi da quasi tutte le parrocchie del circondario.

Un importante pellegrinaggio si svolse il 21 luglio 1871, in occasione del Giubileo Pontificale di Pio IX. Ad esso seguì quello del 16 giugno 1876, in occasione del trentesimo anno di pontificato sempre di Pio IX. Il 7 luglio 1876 si recava in visita al santuario l'arcivescovo di Genova mons. Salvatore Magnasco, che ripeteva l'evento il 23 agosto 1887. Queste due visite sancirono inoltre l'inizio dei lavori di ricostruzione del santuario nelle forme attuali.

Ultima visita pastorale dell'Ottocento fu quella del 4 ottobre 1897 dell'arcivescovo di Genova mons. Tommaso Reggio.Nostra Signora della Guardia (spesso indicato N.S. della Guardia) divenne una devozione genovese per iniziativa personale del papa Benedetto XV, genovese, il quale elevò il santuario al titolo di basilica minore.

Lo stesso papa nel 1917 fece costruire nei giardini vaticani un'edicola in cui fece porre la statua della stessa Madonna regalatagli dai genovesi.

Nel 1985 Papa Giovanni Paolo II si visitò il Santuario e, nel 2008 anche il suo successore Benedetto XVI vi si è recato in pellegrinaggio offrendo alla Statua della Madonna la Rosa d’oro, importante riconoscimento pontificio.